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之前已提過醫療器材進入美國市場，業者都必須完成註冊或列名(淺談美國醫療器材管理方式)，那今天來談談哪些業者必須註冊或列名；以美國境內業者而言，若業者屬於「製造業者(包括組裝廠)、客製化製造業者、銷售給最終使用者的配件或組件製造業者、器材僅供外銷用的製造業者、貼標業者(重貼之標籤內容與原製造廠不同)、再包裝業者(不包括運輸包裝)、合約滅菌業者、器材規格開發業者、一次性使用器材再加工業者、器材再製造業者(器材與原預期用途不同)、維持客訴檔案業者、位於對外貿易區業者」，都必須申請註冊及列名，並每年繳交費用；若業者屬於「組件供應商、美國境內經銷商、器材規格諮詢業者、輸入器材代理商(非最初輸入者)、IDE器材業者、翻新器材業者(Refurbishers)」，則不需要申請註冊及列名，且不用繳任何費用；除了以上業者外，最初輸入者必須註冊但不需要列名，且需完成繳費。

美國境外業者包括「國外製造業者(包括組裝廠)、國外輸入器材業者、合約製造業者(包括合約包裝業者)、合約滅菌業者、一次性使用器材再加工業者、客製化製造業者、貼標業者(重貼之標籤內容與原製造廠不同)、再包裝業者(不包括運輸包裝)、器材規格開發業者、器材再製造業者(器材與原預期用途不同)、銷售給最終使用者的配件或組件製造業者、維持客訴檔案業者」，都必須申請註冊及列名，並每年繳交費用；若業者屬於「IDE器材業者、組件供應商」，則不需要申請註冊及列名，且不用繳任何費用。

有鑒於日曬機(tanning bed/booth)對於人體皮膚傷害越來越嚴重，今年五月美國FDA公告將對日曬機從原本第一等級醫療器材(太陽燈產品)調升為第二等級醫療器材；此意謂廠商必須申請510k(pre-market notification)，檢送相關文件例如：效能測試(performance test)、軟體確效(software validation)及生物相容性(biocompatibility)等，除此之外，廠商必須確保消費者都充份被告知曝曬於此種輻射線的風險，且年紀小於18歲青少年將禁止使用此類產品，原因怕曝曬於危險紫外線將造成青少年長期性影響，此影響可能會隨著成長而造成皮膚癌或眼睛損害；廠商需標示說明，若重覆曝曬於日曬機的使用者，他們必須定期諮詢專業護理人員確認是否有罹患皮膚癌的可能性。
此建議要求(proposed order)將公告於美國Federal Register　(www.regulations.gov5)，美國FDA將於90天內收集大眾意見；美國FDA的建議書是尋求產品合理的安全性保證及確保使用者了解他們使用此項產品所面臨的風險。

2012年美國FDA針對製造廠商出了一份家用醫療器材研發設計指引草案-Design Considerations for Devices Intended for Home Use，廠商可依此指引草案所述方式來設計家用醫療器材以減低使用風險。

此指引草案提供了幾點讓製造商思考，包括：使用者、環境、單一或系統方式使用、人為因素及標示方法等；當然如果家用醫療器材不單只供家用，亦可參考此指引草案。

美國FDA最近公告一項線上申請系統Export Certification Application and Tracking System (CECATS)，此系統第一階段將用於製售證明線上申請，申請者從2012年11月開始可透過CECATS，來申請製售證明(Certificate for Foreign Government, CFG)審查及核發；2013年，FDA將實施第二階段CECATS，申請者可利用此系統申請外銷證明(Certificates of Exportability)、僅供非臨床研究使用證明(Non-Clinical Research Use Only Certificates)、醫療器材出口簡易通知(Simple Notifications of Medical Device Exports)、出口准許證書(Export Permit Letter)。

此線上申請系統並非強制性，申請者亦可使用紙本方式寄件至美國FDA申請出口證明，但建議兩種方式擇一申請，若兩種方式一起申請，則會被美國FDA收取兩次費用；而此系統的好處，可以減少證書處理時間、即時性驗證、減少郵寄成本、提供即時狀態更新，申請者一旦線上申請後，可立即經由email了解申請狀態進度。

美國FDA會提供廠商醫療器材製售證明(Certificate for Foreign Government, CFG)及外銷證明(Export Certificate)的申請，但美國FDA強調只要取得美國FDA認可上市之醫療器材皆可以自由銷售到其它國家。

那針對醫療器材製售證明及外銷證明申請的限制，美國FDA會某些因素而拒絕核發證明：醫療器材製造廠沒有遵守Quality Systems (QS) Regulation of 21 CFR Part 820法規、製造廠沒有向美國FDA註冊或列名及器材不是從美國境內出口外銷，因此廠商必須先行確認是否有無違反以上要求，再來進行申請製售證明或外銷證明。

廠商可先查詢美國FDA CDRH所提供的器材分類分級資料庫(CDRH Classification Database)，此資料庫搜尋欄位包涵了醫療器材的名稱(Device)、法規描述(Regulation Description)、法規醫學專科(Regulation Medical Specialty)、產品碼 (Product Code)、器材分級(Device Class)等，只要廠商輸入有關器材的任一個字句在搜尋欄位，即可得到結果。

假如上述的方式無法確認產品是否為醫療器材，廠商可以用email聯絡Mr. Bryan H. Benesch (bryan.benesch@fda.hhs.gov.)，器材判定官員(Device Determination Officer)，執法辦公室(Office of Compliance)；Mr. Benesch只能判定是否產品為醫療器材，但無法判定器材的分級，也無法決定是否器材需要上市前審查(Premarket Approval, PMA)；器材的分級及送件決定需由器材評價辦公室(Office of Device Evaluation, ODE)來確認。

前幾週美國FDA公告最新2013年對小型企業審查收費標準，與2012年收費標準相比，果然提高不少費用，最高差額可達到七千美元，當然更不用說，不是小型企業收費金額了，以上市前審查(Premarket Approval, PMA)為例，就可達二萬八千美元差異，因此企業送件到美國FDA的審查費用是越來越高了，以下列出，美國FDA公告2013年收費標準，供大家參考。

美國FDA提供醫療器材申請者另一個申請510(k)的管道，就是第三方評審，此第三方是非屬美國聯邦機構，但獲得授權可以審查中、低風險醫療器材的510(k)；此程序授權的目的為：提供一種替代途徑，可加快510(k)申請審查決定的速度，另一點，可以使U.S. FDA集中處理更複雜、風險更高的器材審查，進而達到更好地配置U.S. FDA的資源。

如果申請者想經由第三方審查，該如何申請呢？

向U.S. FDA提出醫療器材問題，可依513(g)管道來諮詢。

何謂 513(g)? 513(g)是指美國聯邦法案「食品、藥品和化妝品法」第513條(g)款，任何人都可以就醫療器材的分類和監督向U.S. FDA部長提出問題，而部長必須收到問題的60天內作出書面答覆。

矯正與預防措施這部分除了矯正措施及預防措施，還包括了不合格品、抱怨、服務及統計方法等相關規定；藉由收集和分析數據之後，才能決定把什麼輸入矯正與預防措施，無論這個不正常事件是來自於抱怨、不合格品退貨或品保部門，此時就需要進行事件調查，而且製造商必須確認在矯正過程中作出的改善活動及矯正與預防措施的總體有效性，另一點是品質問題訊息的溝通，所以關於應該在與矯正與預防措施中受到影響的人溝通，就需要有明確的規定。

矯正與矯正措施是不同的意義，矯正是指不合格事件有關的修正、重工或調整，而矯正措施則是關係到排除造成不合格事件的原因，所以說，發生不合格品時，製造商除了修理或重工這個不合格品外，也必須去調查造成不合格品問題的原因，進一步去修改製造流程或程序，因此矯正措施是有系統地解決造成現有的不合格品或品質問題的根源。

今天來談談生產與製程控制(Production and Process Controls)，U.S. FDA法規對於此部分有很多要求，例如：採購控制(820.50 Purchasing Controls)、識別(820.60 Identification)、可追溯性(820.65 Traceability)、一般生產製程控制(820.70 Production and Process Controls)、檢驗、測量及校正儀器(820.72 Inspection, measuring, and test equipment)、過程確認(820.75 Process Validation)、進貨、製程中及成品允收標準(820.80 Receiving, in-process, and finished device acceptance)、允收狀態(820.86 Acceptance Status)、器材標示(820.120 Device labeling)、處理(820.140 Handling)、儲存(820.150 Storage)、銷售(820.160 Distribution)、安裝(820.170 Installation)等等。

在生產與製程控制要求裡，採購控制是重要的一環，製造商必須評估供應商、承包商及顧問人員，只要是為製造商提供產品或服務，製造商對他們就要有採購控制，法規要求製造商建立並保存採購數據及資料，包括關於變更的通知，就是確保供應商必須通知製造商任何可能影響產品安全的變化；而供應商的廣泛定義是指任何獨立於製造商本身的品質管理系統的人，因此會有內部供應商及外部供應商之分，內部供應商可以是製造商其它的分支機構或其它單位的人，也可能是歸屬同一公司的品質管理系統管轄，但製造商本身並沒有把此單位納入內部稽核審查的一部分，這也可算是內部供應商；而內部和外部供應商都必須受到採購控制的要求。

自1984年U.S. FDA發現造成醫療器材回收主因是源自於缺乏設計與研發控制，因此美國「安全醫用器材法案」(The Safe Medical Devices Act of 1990, SMDA)授權U.S. FDA增加設計與研發控制的部分；U.S. FDA會檢查製造商所制定的方法、過程以及程序來評估設計與研發控制，並不是針對某個具體產品規範。

同時U.S. FDA還補充說明臨床試驗器材豁免(Investigational Device Exemption, IDE)及臨床場所所做生物科學研究監督檢查(Bioresearch Monitoring Inspections)是不需受到設計與研發控制，除非此產品已經要投產到市場上。

美國品質系統法規(Quality System Regulation, QSR)是依循美國聯邦法規法典第21冊第820部分(簡稱21 CFR 820)之要求，21 CFR 820規範製造或生產成品醫療器材的製造商，關於製造商的定義，是指任何設計、製造、加工、裝配或處理成品器材的人，然而QSR系統有七大部分，U.S. FDA強調的重點在於：管理控制(Management)、設計與研發控制(Design and Development Controls)、生產與製程控制(Production and Process Controls)、矯正與預防措施(Corrective and Preventative Actions)，這四個部分是QSR的重要分支，因為它們實施的過程最具有難度。

今天就先來討論管理控制，管理控制是包括了管理責任、品質稽核及教育訓練；管理責任的實施在於品質政策必須由最高管理階層建立並有效地管理，而組織裡每個階層都必須清楚明白，並實施維持品質政策；當然，品質系統的適當性及有效性是需要定期地被管理階層審查，所以品質系統並不是一灘死水，而是必須要循環性運作。

U.S. FDA建立約1700種不同的醫療器材，並將這些醫療器材歸為16種類；這些分類被歸為三個等級，依據器材等級不同，器材的安全性及功效性受U.S. FDA管控需求也不同，因此決定醫療器材等級是首要步驟。

首先找出醫療器材的法規號碼(Regulation Number)，U.S. FDA提供兩種查詢方式；申請者可直接到U.S. FDA的分類資料庫(Classification Database)，用醫療器材名稱進行搜尋，或者，申請者如果已經知道該項產品的醫學專科(Medical Specialty)，可直接到U.S. FDA的Device Panel 從列表中尋找。

先前已談過美國醫療器材管理方式，可分為第一等級(Class I)、第二等級(Class II)及第三等級(Class III)，然而第二等級醫療器材是需要上市前通知，就是所謂的510(k)；因應潮流或醫療器材技術改革，有些第二等級醫療器材原本需要510(k)核可，但經由醫療器材業者或其它單位的請願(petition)，U.S. FDA會依1998年2月19日發布指引「第二等級醫療器材免除上市前通知流程」 (Procedures for Class II Device Exemptions from Premarket Notification, Guidance for Industry and CDRH Staff) 來考量是否請願的醫療器材可以免除於510(k)的要求。

一旦U.S. FDA接受醫療器材業者或其它單位的請願(petition)，第二等級醫療器材免除510(k)之預告則會被發布，並於30天內徵求外界意見，若有任何意見，U.S. FDA都會再次考量。

U.S. FDA日前更新關於2012年小型企業(Small Business)收費標準及要求指引(Guidance)，此份內容載明公司認證為小型企業的益處、美國境內小型企業申請方式、美國境外小型企業申請方式、外國政府稅務單位提供小型企業證明準則、常見問題等。

如果公司符合小型企業資格(年營業額小於三千萬美金公司)，可以減免第一次上市前申請費用，此上市前審查可能包括：上市前審查(Premarket Approval)、生物製品執照申請(Biologics License Application)、產品發展計劃(Product Development Protocol)、上市前報告(Premarket Report)。

醫療器材要進入美國市場前，一定要通過美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration, U.S. FDA)核准，而管理醫療器材單位則是隸屬於U.S. FDA的醫療器材和放射健康中心(Center for Devices and Radiological Health, CDRH)，CDRH的業務包括：管理醫療器材製造業者(Manufacturer)、重新包裝業者(Repackager)、重新貼標業者(Relabeler)、輸入業者(Importer)；除此之外，CDRH還管理放射性電子產品（醫療和非醫療），例如：雷射、X光機、超音波設備、微波爐及彩色電視。

美國醫療器材管理可分為第一等級(Class I)、第二等級(Class II)及第三等級(Class III)，大部分第一等級醫療器材是免除於上市前通知(Premarket Notification, 510(k))；而大部分第二等級醫療器材需要上市前通知(Premarket Notification, 510(k))；第三等級醫療器材則是需要上市前審查(Premarket Approval, PMA)。